EGFR

上皮成長因子受容体(EGFR)の遺伝子変異解析

 ゲフィチニブ(商品名:イレッサR)は分子標的治療薬の一つであり 上皮成長因子受容体(Epidermal Growth Factor Receptor:EGFR)のチロシンキナーゼを特異的に阻害する経口の抗がん剤です。
分子標的治療薬は、特定のたんぱく質(この場合はEGFR)に作用するため、通常の抗がん剤より少ない副作用で、高い治療効果が期待されています。
ゲフィチニブの服用によっては、肺がんの患者さんの約30%で腫瘍が縮小し、約70%で症状の改善が認められています。また、他の抗がん剤による化学療法や放射線療法の前治療歴があっても、投与開始後1ヶ月以内にドラマチックに臨床所見や画像の改善を認める症例(ハイレスポンダー)が報告されています。
副作用の少ない夢の新薬として期待されたのですが、一方で、間質性肺炎などの急性肺障害を起こして死亡される患者さんが相次ぎ、大きな社会問題となりました1)
副作用リスクが高いとされる患者さんは、男性、喫煙者および扁平上皮がん患者などですが副作用の発生を正確に予測することは困難です。

 臨床的にみると、イレッサRは東洋人、女性、非喫煙者および腺がん患者に奏効しやすいことがわかりました2,3)。このような感受性の差はEGFRの遺伝子変異と密接に関連しています3,4)
EGFR遺伝子変異は非小細胞肺がん全体の約21%に認められます。
さらにEGFR遺伝子変異が認められるのは、東洋人30%に対しその他の民族8%、女性42%に対し男性14%、非喫煙者51%に対し喫煙者10%、また、腺がん患者40%に対しそれ以外のがん患者3%という特徴がありました3)
遺伝子変異を高率に認める部位は、出現頻度の高い順に、エクソン19の欠失変異(del L747-A750)エクソン21の点突然変異(L858R)エクソン18の点突然変異(G719A)であり、前2者で約90%を占めます5,6,7)
さらに、EGFR遺伝子変異とイレッサRの治療効果は強く相関しています5)。EGFR遺伝子変異のある肺がん患者さんの約80%はイレッサRに対する感受性があり、遺伝子変異のない患者さんでは約10%しか感受性がありませんでした5)

すなわち、これらの事から、EGFR遺伝子変異の解析により、イレッサRの効果が推定できるようになりました。

グラフ

遺伝子変異解析の臨床検体としては、生検組織、胸水、喀痰細胞、手術標本およびパラフィン包埋組織が対象となります。
変異解析には一般的にPCR-direct DNA sequencing法が用いられていますが、臨床検体に多くの正常細胞が含まれて相対的にがん細胞の占める割合が低い場合、PCR-direct DNA sequencing法では検出感度が低くなり、偽陰性になりやすくなります。
そのため、多くの正常細胞が含まれていても検出感度を高める方法としてMutant-enriched PCR法8,9)Cycleave PCR法、Scorpion-ARMS法、Invader PCR法およびTaq Man PCR法などが開発されています。
AVSSでは、より迅速で、かつ安価なMutant-enriched PCR法で変異解析を行っております。
この方法では103~104の正常細胞に対して1個のがん細胞が存在していれば変異を検出できます10-12)
イレッサRの恩恵を得るためには、効果の期待できる患者に対して使用することが重要です。遺伝子変異解析は万能ではありませんが、変異のある患者さんの約80%に治療効果が期待できるという有効性に目を向けて、EGFRの遺伝子変異解析を行い、患者さんの治療方針を決める判断材料にしていただけたら幸いです。

参考文献

  1. アストラゼネカ株式会社. イレッサR錠250 添付文書. 2005年3月改訂 (第11版) .
  2. Miller VA, Kris MG, Shah N, Patel J, Azzoli C, Gomez J, Krug LM, Pao W, Rizvi N, Pizzo B, Tyson L, Venkatraman E, Ben-Porat L, Memoli N, Zakowski M, Rusch V, Heelan RT. Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking history predict sensitivity to gefitinib in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 22:1103-1109, 2004.
  3. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, Nomura M, Suzuki M, Wistuba II, Fong KM, Lee H, Toyooka S, Shimizu N, Fujisawa T, Feng Z, Roth JA, Herz J, Minna JD, Gazdar AF. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 97:339-346, 2005.
  4. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, Harris PL, Haserlat SM, Supko JG, Haluska FG, Louis DN, Christiani DC, Settleman J, Haber DA. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350:2129-2139, 2004.
  5. Han S-W, Kim T-Y, Hwang PG, Jeong S, Kim J, Choi IS, Oh D-Y, Kim JH, Kim D-W, Chung DH, Im S-A, Kim YT, Lee JS, Heo DS, Bang Y-J, Kim NK. Predictive and prognostic impact of epidermal growth factor receptor mutation in non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib. J Clin Onco 23:2493-2501, 2005.
  6. Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, Kuwano H, Takahashi T, Mitsudomi T. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene in lung cancer: biological and clinical implications. Cancer Res 64:8919-8923, 2004.
  7. Tokumo M, Toyooka S, Kiura K, Shigematsu H, Tomii K, Aoe M, Ichimura K, Tsuda T, Yano M, Tsukuda K, Tabata M, Ueoka H, Tanimoto M, Date H, Gazdar AF, Shimizu N. The relationship between epidermal growth factor receptor mutations and clinicopathologic features in non-small cell lung cancers. Clin Cancer Res 11:1167-1173, 2005.
  8. Kahn SM, Jiang W, Culbertson TA, Weinstein IB, Williams GM, Tomita N, Ronai Z. Rapid and sensitive nonradioactive detection of mutant K-ras genes via ‘enriched’ PCR amplification. Oncogene 6:1079-1083, 1991.
  9. Nollau P, Moser C, Weinland G, Wagener C. Detection of K-ras mutations in stools of patients with colorectal cancer by mutant-enriched PCR. Int J Cancer 66:322-336, 1996.
  10. Chen J, Viola MV. A method to detect ras point mutations in small subpopulations of cells. Anal Biochem 195:51-56, 1991.
  11. Toyooka S, Tsukuda K, Ouchida M, Tanino M, Inaki Y, Kobayashi K, Yano M, Soh J, Kobatake T, Shimizu N, Shimizu K. Detection of codon 61 point mutations of the K-ras gene in lung and colorectal cancers by enriched PCR. Oncol Rep 10:1455-1459, 2003.
  12. Asano H, Toyooka S, Tokumo M, Ichimura K, Aoe K, Ito S, Tsukuda K, Ouchida M, Aoe M, Katayama H, Hiraki A, Sugi K, Kiura K, Date H, Shimizu N. Detection of EGFR gene mutation in lung cancer by mutant-enriched polymerase chain reaction assay. Clin Cancer Res 12:43-48, 2006.